如今有很多人喜欢蒙养宠物狗，狗狗长期居住在室内，缺乏阳光的照射和运动，免疫力降低，是很容易感染疾病的。犬瘟就是狗狗之间一种高传播疾病，一旦感染犬瘟，死亡率达80%以上。
中枢神经系统(CNS)感染是犬瘟热最严重的并发症，导致各种神经系统疾病，往往预后不良。通常，神经症状发生在没有全身体征的时候，与脱髓鞘病变有关。但不是所有的犬瘟病例都会出现神经症状，存在一定的毒株差异，如目前发现的R252、A75-17毒株主要引起脱髓鞘脑白质炎、Snyder Hill主要引起急性脑灰质炎。
一方面，体液免疫和细胞免疫在抵御犬瘟病毒感染时至关重要，初期缺乏有效的体液免疫可能是致命的。另一方面，在全身免疫应答过程中，抗体的存在和免疫复合物的沉积有可能促进病毒在CNS内皮细胞中传播。文章中我们详细介绍了病毒是如何感染神经系统及脱髓鞘病变机制。
01
病毒感染过程
病毒感染后，首先在宿主上呼吸道的吞噬细胞内出现，随后迁移到淋巴和造血组织( 如: 脾脏，胸腺，淋巴结，骨髓) ，致使淋巴细胞减少和免疫抑制，免疫的抑制又为二次细菌感染提供了基础。病毒感染期间，体液免疫的缺失或不足会促使继发性病毒血症，继发性病毒血症的发生导致上皮细胞，间充质细胞和中枢神经系统( CNS) 感染。进入慢性期，免疫系统逐渐恢复。
图1.CDV感染致使免疫抑制的机制：病毒感染和病毒N蛋白/CD32的结合导致抗原呈递减少，并干扰树突细胞和B细胞的成熟，导致浆细胞的形成和免疫球蛋白的产生明显减少。
02
病毒入侵神经系统
血液途径：病毒侵染单核细胞→通过血脑屏障→感染脑内固有的上皮和内皮细胞→随着脑脊液( CSF) 在脑内传播→感染神经胶质细胞和神经元。
其他途径：CDV 侵染位于嗅觉黏膜的神经元→随后病毒沿嗅神经纤维感染嗅小球→传递到更深的 CNS 机构。
病毒通过细胞受体CD150、PVRL4识别并侵染细胞，但这些细胞受体在CNS内的表达非常有限。在感染的少突胶质细胞中，只检测到CDV的RNA没检测到CDV的蛋白，说明CDV在感染的少突胶质细胞中只转录不翻译。这种有限感染及病毒基因只转录不翻译的特点也印证了晚期不排毒的事实。
03
脱髓鞘病变的机制
CDV感染CNS后诱导小胶质细胞活化→分泌毒素因子(TNF-α，氧自由基)→抑制少突胶质细胞及髓鞘的生长，引起少突胶质细胞的损伤以及脱髓鞘病变。
图2.髓鞘结构图
髓鞘是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜。中枢神经系统(CNS)中有三种胶质细胞：少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞都参与了髓鞘的构成。其中，少突胶质细胞异常导致中枢神经系统脱髓鞘病变、引起神经元损伤或精神类疾病;小胶质细胞是CNS中重要的免疫细胞;星型胶质细胞为神经细胞提供营养。
另外巨噬细胞与抗病毒抗体的相互作用的旁观者机制是导致慢性炎症性脱髓鞘的重要原因。病毒感染慢性期间，免疫反应逐渐恢复，CD4+细胞在血管周围浸润，随后大量浆细胞募集，鞘内抗体合成旺盛。血液及脑脊液中的CDV抗体与感染细胞结合后，与相邻的巨噬细胞上的Fc受体结合，诱导释放大量氧自由基，引起少突胶质细胞或髓鞘被破坏，导致脱髓鞘病变、引起神经元损伤或精神类疾病。
04
犬瘟持续性感染的原因
病毒的限制性感染：在少突细胞中，病毒基因不断复制，但不表达蛋白，因而可以逃避免疫系统的识别，也能引发新的脱髓鞘损伤。
非溶细胞的选择性传播：CDV感染后以非溶细胞的形式传播，释放很有限的病毒。通过这种方式，CDV逃脱了免疫监视。
总 结
简单来说，早期脱髓鞘由病毒介导，晚期阶段脱髓鞘由抗原参与的旁观者机制介导，晚期免疫系统恢复后，体液免疫增强，结合感染细胞的抗病毒抗体与吞噬细胞结合进一步损坏髓鞘引发神经症状。病毒的限制性感染使得大大降低了病毒蛋白表达，可检测到的抗原减少。非溶细胞性传播限制了病毒释放，辅助病毒逃逸宿主的免疫机制从而持续存在。
根据犬瘟感染的这一特点得知，犬瘟的预防保护在犬瘟感染早期为犬提供了良好免疫防御，至关重要。但当犬只处于犬瘟晚期时，抗体的存在反而增加了神经系统的损伤，因而不建议在犬瘟晚期注射单抗治疗。体液免疫贯穿犬瘟感染全程，通过抗体检测追病症的发展态势，有助于及时制定、更改治疗方案。
References
1.Carvalho OV, Botelho CV, Ferreira CG, et al. Immunopathogenic and neurological mechanisms of canine distemper virus. Adv Virol. 2012;2012:163860.
2.Vandevelde M, Zurbriggen A. Demyelination in canine distemper virus infection: a review. Acta Neuropathologica. 2005;109(1):56–68.
3.Botteron C , , Zurbriggen A , , Griot C , , et al. Canine distemper virus-immune complexes induce bystander degeneration of oligodendrocytes.[J]. Acta Neuropathologica, 1992, 83(4):402.
4.Rima B K , Duffy N , Mitchell W J , et al. Correlation between humoral immune responses and presence of virus in the CNS in dogs experimentally infected with canine distemper virus[J]. Archives of Virology, 1991, 121(1-4):1.
5.Beineke A , Puff C , Seehusen F , et al. Pathogenesis and immunopathology of systemic and nervous canine distemper[J]. Veterinary Immunology & Immunopathology, 2009, 127(1-2):0-18.
6.Lempp C, Spitzbarth I, Puff C, et al. New aspects of the pathogenesis of canine distemper leukoencephalitis. Viruses. 2014;6(7):2571-601. Published 2014 Jul 2. doi:10.3390/v6072571
在这里建提醒屎官们平时要注重狗狗的身体健康，预防大于治疗。别等到狗狗患了疾病才重视，当疾病到了晚期，治疗也不一定保住爱宠的生命。
